The mechanisms and consequences of RNA scaling with cell size

Résumé

Une caractéristique fondamentale de la croissance cellulaire est que les quantités totales de protéines et d'ARN augmentent avec le volume cellulaire de manière à maintenir des concentrations approximativement constantes, un phénomène connu sous le nom d'homéostasie globale de concentration. De plus en plus d'éléments suggèrent que cette mise à l'échelle contribue à définir une physiologie cellulaire optimale et a été reliée à la fois à la sénescence et au vieillissement. Nous avons récemment démontré que la mise à l'échelle de l'ARNm chez la levure résulte de deux processus agissant de concert : une production transcriptionnelle totale élevée et un ralentissement global de la dégradation des ARNm. Je présenterai d'abord nos travaux soutenant un modèle d'équilibre dynamique dans lequel la transcription globale par l'ARN polymérase II à une taille cellulaire donnée est fixée par la cinétique de recrutement par action de masse de l'ARN polymérase II nucléoplasmique non engagée sur le génome (Swaffer et al., Cell 2023). Je présenterai ensuite des données non publiées montrant que la compétition entre les facteurs d'initiation de la traduction et les enzymes de dégradation des ARNm engendre un mécanisme de rétroaction cytoplasmique qui tamponne les taux de dégradation des ARNm à mesure que les cellules grossissent. Enfin, je discuterai des travaux en cours examinant les conséquences d'une perturbation de la mise à l'échelle des ARNm, en mettant l'accent sur son impact sur l'efficacité traductionnelle.

Abstract

A fundamental feature of cellular growth is that total protein and RNA amounts increase with cell volume to maintain approximately constant concentrations, a phenomenon known as global concentration homeostasis. Increasing evidence suggests that this scaling helps define optimal cellular physiology and has been linked to both senescence and ageing. We recently demonstrated that mRNA scaling in yeast is achieved by two processes that act in concert: elevated total transcriptional output and a global slowdown in mRNA degradation. I will first present our work supporting a dynamic equilibrium model in which global RNAPII transcription at a given cell size is set by the mass action recruitment kinetics of unengaged nucleoplasmic RNAPII to the genome (Swaffer et al., Cell 2023). I will then present unpublished data showing that competition between translational initiation factors and mRNA decay enzymes generates a cytoplasmic feedback mechanism that buffers mRNA decay rates as cells enlarge. Finally, I will discuss ongoing work examining the consequences of disrupted mRNA scaling, focusing on its impact on translational efficiency.