Étude de la flexibilité des protéines par des approches inspirées de la robotique

De nombreuses protéines comportent des régions flexibles, généralement appelées boucles, qui jouent des rôles fonctionnels clés pour la reconnaissance anticorps-antigène ou pour moduler l’activité enzymatique, par exemple. En raison de leur variabilité conformationnelle, l'étude structurale des boucles est un défi. Dans ce contexte, les méthodes computationnelles sont essentielles pour analyser et compléter les données expérimentales. Une revue graphique sur les approches computationnelles pour la modélisation des boucles flexibles a été récemment publiée dans le journal Current Research in Structural Biology [1] par des chercheurs de l’équipe RIS du LAAS-CNRS. Ce nouveau format de publication a pour but de communiquer des informations sous une forme visuellement attrayante et d'être accessible à un large public scientifique.

L'une des méthodes les plus efficaces pour générer des modèles d'ensembles conformationnels de boucles protéiques flexibles a été développée par les chercheurs sur la base d'algorithmes de robotique et d'intelligence artificielle [2]. Cette méthode, appelée MoMA-LoopSampler, est maintenant facilement accessible à la communauté scientifique via un serveur web [3].

L'équipe RIS, en collaboration avec le Centre de Biologie Structurale de Montpellier (CBS, CNRS/INSERM/Univ. Montpellier), étudie également un cas extrême de flexibilité des protéines, les protéines intrinsèquement désordonnées (IDPs - Intrinsically Disordered Proteins). Les IDPs sont entièrement fonctionnelles malgré leur absence de structure secondaire ou tertiaire permanente et exploitent leur plasticité pour accomplir des tâches hautement spécialisées qui sont complémentaires de celles de leurs homologues globulaires. En outre, le dysfonctionnement des protéines désordonnées peut induire des maladies graves telles que le cancer ou la neurodégénérescence. Ainsi, le LAAS-CNRS et le CBS développent une nouvelle approche couplant des méthodes biophysiques (diffusion des rayons X aux petits angles et résonance magnétique nucléaire) et des algorithmes d'échantillonnage pour étudier les propriétés structurales des IDPs [4], qui sont essentielles pour déchiffrer les bases de ces processus fonctionnels et dysfonctionnels.

Modèle d'ensemble conformationnel généré avec MoMA-LoopSampler pour une boucle protéique flexible
dont la structure ne peut être déterminée expérimentalement.

Par ailleurs, la plupart des fonctions des IDPs impliquent des interactions avec d'autres protéines. Dans un récent travail conjoint [5], les chercheurs du LAAS-CNRS et du CBS ont examiné et classé la diversité de ces interactions moléculaires expliquant comment la modélisation moléculaire peut aider à comprendre des processus aussi complexes.

Illustration simplifiée des différents types d'interactions impliquant des IDPs.
Elles sont classées en fonction de la nature ordonnée/désordonnée des régions en interaction.
La représentation ne se veut pas exhaustive et des types d'interactions combinées existent également.
Voir réf. [5] pour plus de détails.

Les travaux menés par les chercheurs du LAAS-CNRS permettent à la fois de mieux comprendre les relations entre séquence, structure et fonction des protéines, mais ont aussi un but applicatif. En effet, les techniques pour la modélisation des boucles sont utilisées en pharmacologie pour la conception de molécules thérapeutiques, c’est-à-dire qui peuvent interagir avec des régions de protéines comportant des boucles ; ou aussi pour la conception d’anticorps, qui reconnaissent l’antigène via des boucles. Les chercheurs ont d’ailleurs collaboré avec le laboratoire Sanofi sur ce sujet dans le cadre d’une thèse CIFRE d’Amélie Barozet, doctorante au sein de l’équipe RiS. De plus, ces méthodologies peuvent aussi s’appliquer dans le domaine des biotechnologies pour la conception d’enzymes optimisées.

References :

[1] Amélie Barozet, Pablo Chacón, Juan Cortés : Current approaches to flexible loop modeling.
DOI : Current Research in Structural Biology, 2021, 3, pp.187-191.
HAL : https://hal.laas.fr/hal-03318652v1

[2] Amélie Barozet, Kevin Molloy, Marc Vaisset, Thierry Simeon, Juan Cortés.
A Reinforcement-Learning-Based Approach to Enhance Exhaustive Protein Loop Sampling
DOI : Bioinformatics, 2020, 36 (4), pp.1099-1106
HAL : https://hal.laas.fr/hal-02289207v1

[3] Amélie Barozet, Kevin Molloy, Marc Vaisset, Christophe Zanon, Pierre Fauret et al.
MoMA-LoopSampler: A web server to exhaustively sample protein loop conformations
DOI : Bioinformatics, In press
HAL : https://hal.laas.fr/hal-03326493v1

[4] Alejandro Estaña, Nathalie Sibille, Elise Delaforge, Marc Vaisset, Juan Cortés et al.
Realistic Ensemble Models of Intrinsically Disordered Proteins Using a Structure-Encoding Coil Database
DOI : Structure, 2019, 27 (5), pp.381-391.e2.
HAL : https://hal.laas.fr/hal-01954977v1

[5] Ilinka Clerc, Amin Sagar, Alessandro Barducci, Nathalie Sibille, Pau Bernadó et al.
The diversity of molecular interactions involving intrinsically disordered proteins: A molecular modeling perspective
DOI : Computational and Structural Biotechnology Journal, 2021, 19, pp.3817-3828.
HAL : https://hal.laas.fr/hal-03281983v1

Contact :
Juan Cortés, directeur de recherche au LAAS-CNRS, juan.cortes@laas.fr