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Mots-Clés / Keywords

Atomic scale modeling; Macromolecular flexibility; DNA technologies;

Résumé

La connaissance des propriétés structurales et physico-chimiques des biomolécules passe par une compréhension fine des interactions intra et inter-moléculaires. L'abondance des données à traiter et l'importance des enjeux socio-économiques nécessitent actuellement la mise en place de moyens d'analyse à haut débit, tels que la recherche in silico. Les algorithmes développés jusque-là demeurent cependant peu satisfaisants, particulièrement pour le traitement de la flexibilité conformationnelle des macromolécules. Nous proposons dans cette thèse une nouvelle méthode, les Modes Statiques, afin d'obtenir un algorithme prenant en compte la flexibilité totale du système. Cette approche, fondée sur le concept de déformations induites entre deux macromolécules en interaction, vise à déterminer tous les modes de déformation possibles d'une molécule. Chaque déformation, appelé Mode Statique, résulte d'une excitation extérieure sur un atome de la biomolécule. Ces modes sont calculés en fonction des constantes de force contenues dans le modèle énergétique. Ils sont ensuite stockés pour des utilisations futures, du docking en particulier. Le problème du docking se réduit alors à des interaction entre sites, les déformations moléculaires émanant des Modes Statiques pré-calculés. Ce travail a donné lieu au développement d'un code, Flexible, dont nous présentons les premières applications aux propriétés de diverses molécules uniques : des polymères thermosensibles aux enzymes allostériques, en passant par les acides nucléiques.

Abstract

Knowledge of structural and physical-chemical properties of biomolecules requires a precise understanding of intra and inter-molecular interactions. Abundance of data and socio-economic issues require the development of powerfull analytical tools, such as in silico research. Developed algorithms remain unsatisfactory, particularly for the treatment of conformational flexibility of macromolecules. We propose in this thesis a new method, the Static Modes, to obtain an algorithm taking into account the flexibility of the entire system. This approach, based on the "induced-fit" concept, aims to identify all possible modes of deformation of a molecule. Each deformation, called a Static Mode, results from an external excitation on one atom of the biomolecule. These modes are calculated according to force constants in the energy model. They are then stored for future uses, docking in particular. The problem of docking is then reduced to interactions between sites, molecular deformations arising from pre-calculated Static Modes. This work has led to the development of a code: Flexible. We present here the first applications to the properties of various unique molecules : thermosensitive polymer, allosteric enzymes, nucleic acids.

Mots-Clés / Keywords

Interactions moléculaires; Flexibilité conformationnelle; Modélisation à l'échelle atomique; Biomolecules; Biomolécules; Molecular interactions; Conformational flexibility; Atomic scale modeling;

Abstract

We present a new competitive method for the atomic scale treatment of macromolecular flexibility called Static Mode method. This method is based on the "induced-fit" concept, i.e. it maps the intrinsic deformations of a macromolecule subject to diverse external excitations. The algorithm makes it possible to obtain a set of deformations, each one corresponding to a specific interaction on a specific molecular site, in terms of force constants contained in the energy model. In this frame, the docking problem can be expressed in terms of interaction sites between the two molecules, the molecular deformations being extracted from the pre-calculated Static Modes of each molecule. Some preliminary basic examples aimed at illustrating potential applications where macro- or bio-molecular flexibility is of key importance are given: flexibility inducing conformational changes in the case of furanose ring and flexibility for the characterization, including allostery, of poly(N-isopropylacrylamide)(P-NIPAM) active sites. We also discuss how this procedure allows "induced-fit" flexible molecular docking, beyond state-of-the-art semi-rigid methods.

Mots-Clés / Keywords

Induced-fit; Macromolecular flexibility; Atomic scale modeling;

Mots-Clés / Keywords

Induced-fit; Macromolecular flexibility; Atomic scale modeling;